1. NAAM VAN HET DIERGENEESMIDDEL

Palladia 10 mg film-omhulde tabletten voor honden Palladia 15 mg film-omhulde tabletten voor honden Palladia 50 mg film-omhulde tabletten voor honden

2.             KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Werkzaam bestanddeel:

Elke film-omhulde tablet bevat toceranib fosfaat, overeenkomend met 10 mg, 15 mg of 50 mg toceranib.

Hulpstof(fen):

Zie rubriek 6.1 voor de volledige lijst van hulpstoffen.

3.              FARMACEUTISCHE VORM

Film-omhulde tabletten.

Palladia 10 mg: ronde, blauwgekleurde tabletten Palladia 15 mg: ronde, oranjegekleurde tabletten Palladia 50 mg: ronde, roodgekleurde tabletten

Elke tablet is gemerkt met de sterkte (10, 15 of 50) aan de ene zijde, de achterzijde is oningevuld.

4.              KLINISCHE GEGEVENS

4.1          Doeldiersoort(en)

Honden

4.2          Indicatie(s) voor gebruik met specificatie van de doeldiersoort(en)

Behandeling van niet-operabele, Patnaik graad II (intermediaire graad) of III (hoge graad), recidiverende mastceltumoren van de huid bij honden.

4.3          Contra-indicaties

Niet gebruiken bij drachtige of lacterende teven of bij honden die bedoeld zijn om mee te fokken. Niet gebruiken bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen.

Niet gebruiken bij honden, jonger dan 2 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 3 kg. Niet gebruiken bij honden met gastro-intestinale bloedingen.

4.4          Speciale waarschuwingen voor elke diersoort waarvoor het diergeneesmiddel bestemd is

Voor elke mastceltumor die te behandelen is door middel van een operatie, dient operatie de eerste keuze van behandeling te zijn.

4.5          Speciale voorzorgsmaatregelen bij gebruik

Speciale voorzorgsmaatregelen voor gebruik bij dieren

De honden dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden. Verlaging van de dosis en/of het onderbreken van de dosering kan nodig zijn om bijwerkingen te reguleren. De behandeling dient gedurende de

eerste zes weken wekelijks opnieuw beoordeeld te worden en daarna elke zes weken of met intervallen die geschikt geacht worden door de dierenarts. Bij de evaluaties dienen de klinische symptomen die gemeld zijn door de eigenaar van het dier te worden beoordeeld.

Om de tabel voor het aanpassen van de dosering op de juiste manier te gebruiken, wordt aanbevolen om een complete bloedceltelling, serum chemie bepaling en urine analyse uit te voeren voor de aanvang van de behandeling en ongeveer een maand na het begin van de behandeling en vervolgens met intervallen van ongeveer zes weken of zoals bepaald door de dierenarts. De periodieke controle van de laboratoriumwaarden dient uitgevoerd te worden aan de hand van de klinische symptomen en de toestand van het dier en de resultaten van de laboratoriumwaarden bij eerdere bezoeken.

De veiligheid van Palladia werd geëvalueerd bij honden met een mastceltumor met het volgende:

• absolute neutrofielentelling >1500/microliter
• hematocriet >25%
• bloedplaatjestelling >75.000/microliter
• ALT of AST <3 x bovenste grens van de normaalwaarde
• Bilirubine <1,25 x bovenste grens van de normaalwaarde
• Creatinine <2,5 mg/dl
• Bloed ureum stikstof <1,5 x bovenste grens van de normaalwaarde

Palladia kan vasculaire dysfunctie veroorzaken die kan leiden tot oedeem en trombo-embolie, inclusief pulmonaire trombo-embolie. Staak de behandeling totdat de klinische verschijnselen en klinische pathologie genormaliseerd zijn. Voordat een operatie uitgevoerd wordt, dient de behandeling gedurende tenminste 3 dagen onderbroken te worden om zeker te zijn van vasculaire homeostase.

Als er een systemische mastocytose aanwezig is, dient een standaard preventieve behandeling ingesteld te worden (bv. H-1 en H-2 blokkers) voordat er met Palladia begonnen wordt, om een klinisch significante mastceldegranulatie en daaruit voortkomende potentieel ernstige systemische bijwerkingen te vermijden of te minimaliseren.

Palladia is geassocieerd met diarree of gastro-intestinale bloedingen die ernstig kunnen zijn en een directe behandeling vereisen. Onderbreking van de dosering en verlaging van de dosis kunnen nodig zijn, afhankelijk van de ernst van de klinische symptomen.

In zeldzame gevallen traden ernstige en soms fatale gastro-intestinale complicaties op, inclusief

gastro-intestinale perforatie, bij honden die behandeld werden met Palladia (zie rubriek 4.6). Indien de verdenking bestaat op gastro-intestinale ulceratie, al dan niet veroorzaakt door Palladia of door mastceltumordegranulatie, dient de toediening van Palladia gestaakt te worden en een passende behandeling ingesteld te worden.

Toceranib wordt gemetaboliseerd in de lever en aangezien studies betreffende de effecten bij nier- of leverbeschadiging ontbreken, dient het met voorzichtigheid gebruikt te worden bij honden met een leveraandoening.

De behandeling dient blijvend gestaakt te worden als ernstige bijwerkingen zich opnieuw voordoen of aanwezig blijven ondanks een passende ondersteunende zorg en verlaging van de dosis zoals beschreven in de onderstaande tabel.

* Een verlaging van de dosis met 0,5 mg/kg is een verlaging van 3,25 mg/kg tot 2,75 mg/kg of van 2,75 mg/kg tot 2,25 mg/kg. De dosis mag niet < 2,2 mg/kg zijn.

Speciale voorzorgsmaatregelen te nemen door de persoon die het diergeneesmiddel aan de dieren toedient

Palladia kan de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid en de embryonale/foetale ontwikkeling schaden. Vermijd huidcontact met tabletten, feces, urine en braaksel van behandelde honden. De tabletten dienen in zijn geheel toegediend te worden en niet te worden gebroken of fijngemaakt. Als de hond een gebroken tablet uitspuugt na kauwen, dient de tablet weggegooid te worden. Was de handen grondig met water en zeep na hanteren van het diergeneesmiddel en na het opruimen van braaksel, urine of feces van behandelde honden.

Zwangere vrouwen dienen Palladia niet routinematig toe te dienen en contact met braaksel, urine of feces van behandelde honden en met gebroken of vochtig geworden Palladia tabletten te vermijden. Innemen van Palladia kan schadelijk zijn voor kinderen. Kinderen mogen niet in contact komen met het diergeneesmiddel. Houd kinderen weg van feces, urine of braaksel van behandelde honden.

Na accidentele ingestie van dit diergeneesmiddel kunnen zich gastro-intestinale problemen voordoen, zoals braken en diarree. In geval van accidentele ingestie, dient onmiddellijk een arts te worden geraadpleegd en de bijsluiter of het etiket te worden getoond.

4.6          Bijwerkingen (frequentie en ernst)

Resultaten van de klinische veldstudie, waarbij 151 behandelde en placebo-behandelde honden betrokken waren, toonden aan dat de klinische symptomen van de ziekte (mastceltumor) en de aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen van zeer overeenkomstige aard waren.

Zeer vaak (meer dan 1 op de 10 behandelde dieren vertonen bijwerkingen)

Mild tot matig:

• Diarree, neutropenie, gewichtsverlies, bloed in de feces/hemorrhagische diarree/gastro- intestinale bloedingen, anorexie, lethargie, braken, kreupelheid/musculoskeletale aandoeningen, dehydratie, dermatitis, pruritus, verhoogd alanine aminotransferase, trombocytopenie, verlaagd albumine, verlaagde hematocriet.

Vaak (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 100 behandelde dieren)

Ernstig:

• Braken, diarree, anorexie, lethargie, dehydratie, pyrexie, bloed in de feces/hemorrhagische diarree/gastro-intestinale bloedingen, ulceratie van het duodenum, misselijkheid, septicaemie, necrose van de huid, gewichtsverlies, verhoogd alanine aminotransferase, verlaagde hematocriet.

Mild tot matig:

• Plaatselijke of algehele pijn, misselijkheid, versnelde ademhaling, polydipsie, flatulentie, pyrexie, depigmentatie van de neus, veranderingen in de vachtkleur, alopecia, urineweginfecties, verhoogd bilirubine, verhoogd creatinine.

Soms (meer dan 1 maar minder dan 10 van de 1.000 behandelde dieren)

• Ernstige kreupelheid/musculoskeletale aandoeningen.
• Ernstige circulatoire shock.
• Er waren twee sterfgevallen waarbij er mogelijk een verband was met de behandeling. Bij de ene hond wezen pathologische bevindingen op vasculaire trombose met diffuse intravasale stolling (DIS) en pancreatitis. De andere hond stierf aan een maagperforatie.
• Er waren nog twee sterfgevallen, het verband met de behandeling kon echter niet vastgesteld worden.
• Twee honden kregen een neusbloeding die niet geassocieerd was met trombocytopenie. Een andere hond kreeg een neusbloeding met gelijktijdig diffuse intravasale stolling.
• Drie honden hadden epilepsie-achtige activiteit, verband met de behandeling kon echter niet vastgesteld worden.

4.7          Gebruik tijdens dracht, lactatie of leg

Niet gebruiken bij drachtige of lacterende teven of bij honden die bedoeld zijn om mee te fokken (zie rubriek 4.3). Van andere verbindingen in deze anti-angiogenetische klasse van anti-neoplastische middelen is bekend dat ze een toename geven van embryo-sterfte en foetale afwijkingen. Daar angiogenese een kritiek onderdeel van de embryonale en foetale ontwikkeling is, zal te verwachten zijn dat remming van de angiogenese na toediening van Palladia zal resulteren in ongunstige gevolgen voor de drachtigheid van de teef.

4.8          Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd met toceranib. Er is geen informatie beschikbaar met betrekking tot potentiële kruisresistentie met andere cytostatische diergeneesmiddelen.

Daar toceranib waarschijnlijk voor een groot gedeelte in de lever geëlimineerd wordt, dient de combinatie met andere substanties die remming van leverenzymen kunnen induceren met voorzichtigheid gebruikt te worden.

Het is niet bekend in hoeverre toceranib de eliminatie van andere substanties kan beïnvloeden. Gebruik niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen met voorzichtigheid in combinatie met Palladia, vanwege een verhoogd risico op gastro-intestinale ulceratie of perforatie.

4.9          Dosering en toedieningsweg

Voor oraal gebruik.

De tabletten kunnen met of zonder voedsel toegediend worden.

De aanbevolen aanvangsdosis is 3,25 mg toceranib/kg lichaamsgewicht, eens per twee dagen toegediend (zie Doseringstabel voor details).

De toe te dienen dosis dient gebaseerd te zijn op veterinaire beoordelingen, die de eerste zes weken wekelijks uitgevoerd worden en daarna elke zes weken. De duur van de behandeling is afhankelijk van de reactie op de behandeling. De behandeling dient voortgezet te worden als de aandoening stabiel is of als er een gedeeltelijke of volledige respons is, vooropgesteld dat het diergeneesmiddel voldoende goed getolereerd wordt. In geval van progressie van de tumor is het onwaarschijnlijk dat de behandeling succesvol zal zijn en dient deze herzien te worden.

DOSERINGSTABEL: PALLADIA TABLETTEN VOOR 3,25 MG/KG LICHAAMSGEWICHT

* het aantal tabletten dat nodig is voor honden van minder dan 5,0 kg of meer dan 63 kg lichaamsgewicht, dient berekend te worden op basis van het doseringsvoorschrift van 3,25 mg/kg.

Aanpassing/reductie dosering

Om de bijwerkingen te reguleren, kan de dosis gereduceerd worden tot 2,75 mg/kg lichaamsgewicht of verder tot 2,25 mg/kg lichaamsgewicht, eens per twee dagen toegediend, of de behandeling kan tot 2 weken onderbroken worden (zie tabel Aanpassing dosering in rubriek 4.5).

4.10       Overdosering (symptomen, procedures in noodgevallen, antidota), indien noodzakelijk

Verschijnselen van overdosering werden waargenomen in een toxiciteitsstudie, uitgevoerd bij gezonde volwassen Beagles die behandeld werden met 2 mg/kg, 4 mg/kg of 6 mg toceranib/kg eenmaal per twee dagen gedurende 13 opeenvolgende weken zonder onderbreking van de dosering. Toceranib werd goed verdragen bij 2 mg/kg terwijl bijwerkingen werden waargenomen bij sommige honden die behandeld werden met 4 mg/kg zodat een NOAEL niet vastgesteld kon worden.

De honden in de groep die om de dag 6 mg/kg kreeg, vertoonden de meeste bijwerkingen, waaronder een verminderde voedselopname en gewichtsverlies. Sporadisch voorkomende dosis-gerelateerde kreupelheid, stijfheid, zwakte en pijn in de ledematen verdwenen vanzelf zonder behandeling. Anemie en neutropenie en eosinopenie waren dosis-gerelateerd. Twee honden (6 mg/kg) werden na ongeveer 3 weken geëuthanaseerd in verband met klinische toxiciteit, samenhangend met de behandeling, begonnen met een verminderde voedselopname en melena en culminerend in anorexie, gewichtsverlies en hematochezie.

De organen die hoofdzakelijk het doelwit waren van de toxiciteit waren het maag-darmkanaal, het beenmerg, de gonaden en het musculo-skeletale stelsel.

In geval van bijwerkingen na overdosering dient de behandeling onderbroken te worden tot ze verdwenen zijn en daarna weer hervat te worden met de aanbevolen therapeutische dosis. Zie rubriek 4.4, 4.5 en 4.9 voor richtlijnen voor aanpassing van de dosering.

4.11       Wachttijd

Niet van toepassing.

5.              FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacotherapeutische groep: Anti-neoplastische agentia – Proteïne-kinase inhibitoren ATCvet code: QL01XE91

5.1          Farmacodynamische eigenschappen

Toceranib is een klein-moleculaire, multi-kinase inhibitor, die zowel een directe anti-tumor als een anti-angiogenese werking heeft. Toceranib remt selectief de tyrosine kinase activiteit van verscheidene leden van de “split kinase receptor tyrosine kinase (RTK)” familie, waarvan sommige betrokken zijn bij tumorgroei, pathologische angiogenese en metastatische progressie van kanker. In zowel biochemische als cellulaire onderzoeken remt toceranib de activiteit van Flk-1/KDR tyrosine kinase (vasculair endotheliale groeifactor receptor, VEGFR2), bloedplaatjes-afhankelijke groeifactor receptor (PDGFR) en stamcelfactor receptor (c-Kit). Toceranib oefent in vitro een anti-proliferatief effect uit op endotheel cellen. Toceranib induceert het stoppen van de celcyclus en de daarop volgende apoptose in tumorcellijnen door expressie van activerende mutaties in de split-kinase RTK, c-Kit.

Mastceltumorgroei bij de hond wordt vaak aangestuurd door een activerende mutatie in c-Kit.

De werkzaamheid en veiligheid van Palladia orale tabletten voor de behandeling van mastceltumoren werden bepaald in een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbel-blinde, multicenter klinische veldstudie met 151 honden met een Patnaik graad II of III recidiverende mastceltumor van de huid, met of zonder betrokkenheid van de regionale lymfklier. De studie omvatte een dubbel-blind placebo- gecontroleerde fase van 6 weken, gevolgd door een ongeblindeerde fase waarin alle honden Palladia ontvingen voor een gemiddelde duur van 144 dagen.

Met Palladia behandelde honden vertoonden een significant grotere objectieve mate van respons (37,2%) vergeleken met honden die met een placebo behandeld waren (7,9%). Na 6 weken behandelen werd een complete respons bij 8,1% en een partiële respons bij 29,1% van de met Palladia behandelde honden waargenomen. Er was ook een significant voordeel van Palladia boven placebo wat betreft het secundaire werkzaamheids-eindpunt, de tijdsduur tot progressie van de tumor (TTP). De mediaan voor TTP voor met Palladia behandelde honden was 9 tot 10 weken en voor met een placebo behandelde honden 3 weken.

Honden die drager waren van wild-type c-kit en honden die drager waren van gemuteerde c-kit vertoonden een significant betere respons op de behandeling dan op de placebo.

5.2          Farmacokinetische eigenschappen

Bij een regime van 3,25 mg toceranib/kg lichaamsgewicht oraal toegediend als tablet, om de dag gedurende 2 weken (7 doses), werden de volgende farmacokinetische parameters voor toceranib in plasma van gezonde Beagles vermeld: eliminatie halfwaardetijd (t_1/2) 17,2 ± 3,9 uur, tijd tot de maximum plasma concentratie (T_max) ongeveer 6,2 ± 2,6 uur, maximum plasma concentratie (C_max)

ongeveer 108 ± 41 ng/ml, minimum plasma concentratie (C_min) 18,7 ± 8,3 ng/ml en de “area under the plasma concentration time-curve” (AUC_0-48) 2640 ± 940 ng·uur/ml.

Toceranib is in hoge mate eiwit-gebonden, tussen 91% en 93%. De absolute biologische beschikbaarheid van toceranib bij orale dosering van 3,25 mg/kg werd bepaald op 86%.

Er werd een lineaire farmacokinetiek waargenomen, ongeacht de wijze van toediening, bij doses tot 5 mg/kg, tweemaal daags toegediend. In een in-vitro studie werd toceranib bij honden en katten primair gemetaboliseerd naar het N-oxide derivaat. Er zijn geen in vivo gegevens met betrekking tot het lever metabolisme bij honden. Er werden in vivo geen verschillen in farmacokinetiek waargenomen tussen de geslachten. Na orale toediening van toceranib fosfaat wordt ongeveer 92% van het toegediende middel uitgescheiden in de feces en 7% in de urine.

6.              FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1          Lijst van hulpstoffen

Tablet kern

Lactose monohydraat Microkrystallijne cellulose Magnesium stearaat Silica, colloïdaal watervrij Crospovidon

Tablet coating:

Palladia 10 mg tabletten:

Macrogol, Titaniumdioxide (E171), Lactose monohydraat, Triacetine, Hypromellose, Indigo Carmine Lake (E132)

Palladia 15 mg tabletten:

Macrogol, Titaniumdioxide (E171), Lactose monohydraat, Triacetine, Hypromellose, Sunset Yellow Lake (E110), IJzer-oxide rood (E172)

Palladia 50 mg tabletten:

Macrogol, Titaniumdioxide (E171), Lactose monohydraat, Triacetine, Hypromellose, Talk, IJzer-oxide rood (E172)

6.2          Belangrijke onverenigbaarheden

Niet van toepassing.

6.3          Houdbaarheidstermijn

Houdbaarheid van het diergeneesmiddel in de verkoopverpakking: 3 jaar.

6.4          Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Dit diergeneesmiddel vereist geen speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren.

6.5          Aard en samenstelling van de primaire verpakking

Kartonnen doos met vier aluminium-PVC kindveilige blister verpakkingen, elke blister bevat 5 film- omhulde tabletten.

Palladia film-omhulde tabletten zijn verkrijgbaar in sterktes van 10 mg, 15 mg en 50 mg.

6.6          Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van niet-gebruikte diergeneesmiddelen of afvalmateriaal voortkomend uit het gebruik van het diergeneesmiddel

Ongebruikte diergeneesmiddelen of restanten hiervan dienen in overeenstemming met de lokale vereisten te worden verwijderd.

7.              NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Zoetis Belgium SA Rue Laid Burniat 1

1348 Louvain-la-Neuve BELGIË

8.              NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/2/09/100/001 (10 mg tabletten) EU/2/09/100/002 (15 mg tabletten) EU/2/09/100/003 (50 mg tabletten)

9.              DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/ VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunningverlening: 23/09/2009 Datum van laatste verlenging: 31/07/2014

10.          DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit diergeneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenagentschap (http://www.ema.europa.eu/).

VERBODSMAATREGELEN TEN AANZIEN VAN DE VERKOOP, DE LEVERING EN/OF HET GEBRUIK

Niet van toepassing.